Möss får människolevrar

Forskare vid Salk Institute for Biological Studies har konstruerat en mus med en mestadels mänsklig lever genom att injicera mänskliga leverceller, eller hepatocyter, i genetiskt modifierade möss. Forskare säger att mus/mänsklig chimär kan fungera som en ny modell för att upptäcka läkemedel för viral hepatit, en sjukdom som har varit notoriskt svår att replikera och studera i labbet. Teamet exponerade de förändrade mössen för hepatit B- och C-virus och efter att ha behandlat gnagarna med konventionella läkemedel fann de att mössen svarade ungefär som mänskliga patienter.



Hepatitmodell: Mänskliga leverceller (i grönt) som injiceras i möss tar över och skapar en mestadels mänsklig lever. När de är infekterade med hepatit B kan forskare studera dess effekter in vivo och testa nya läkemedel på den humaniserade levern.

I USA är 1,2 miljoner amerikaner infekterade med kronisk hepatit B och 3,2 miljoner med kronisk hepatit C. Att söka efter effektiva behandlingar och läkemedelskombinationer för viral hepatit har varit en frustrerande utmaning i flera år.





I laboratoriet kan hepatit och levercellerna som den infekterar vara burna och temperamentsfulla. Mänskliga leverceller ändrar omedelbart karaktär när de tas ut ur kroppen och är svåra att odla i en petriskål. Dessutom infekterar hepatit bara människor och schimpanser, och har praktiskt taget ingen effekt på andra arter, vilket betyder att konventionella laboratoriedjur som möss och råttor är värdelösa som levande modeller. Man skulle kunna göra schimpansstudier, men det är inte särskilt bekvämt, och det är naturligtvis en etisk fråga, säger Karl-Dimiter Bissig, första författare till gruppens uppsats, publicerad i Journal of Clinical Investigation . Det finns verkligen ett behov av att utveckla djurmodeller där du kan göra en mänsklig chimerism och studera viruset.

Bissig säger att hans grupps mus/människa chimär förbättras på en liknande modell som utvecklades för flera år sedan och som var genetiskt framställd för att ge mänskliga leverceller en tillväxtfördel när de injiceras i en muslever. Forskare konstruerade musen med en gen som förstörde dess egna leverceller. Denna programmerade död gav mänskliga leverceller en fördel, och när forskare injicerade mänskliga hepatocyter kunde de ta över och återbefolka muslevern. Men forskare fann att de genetiskt modifierade mössen tenderade att dö tidigt, vilket krävde injicering av mänskliga leverceller inom de första veckorna efter födseln - en riskabel procedur som ofta resulterade i dödlig blödning.

Istället har Bissig och hans kollegor, bl.a Indiska Verma från Salk Institute, försökte konstruera en muschimär där införandet av mänskliga leverceller lätt kunde kontrolleras. Gruppen konstruerade först möss med flera genetiska mutationer, som eliminerade produktionen av immunceller så att mössen inte skulle avvisa mänskliga leverceller som främmande. Forskarna gjorde en annan genetisk mutation som störde nedbrytningen av aminosyran tyrosin. Normalt är tyrosin involverat i att bygga viktiga proteiner. För att hålla en hälsosam balans rensar levern ut tyrosin, vilket hindrar det från att ackumuleras till giftiga nivåer. Bissig konstruerade en mutation i möss som förhindrar tyrosin från att bryta ner, istället får tyrosin att byggas upp i leverceller, vilket så småningom dödar muscellerna, vilket ger de mänskliga cellerna en fördel.



För att undvika att döda musleverceller för tidigt (eller döda mössen helt), administrerade Bissigs team ett läkemedel som blockerar de giftiga biprodukterna av tyrosinuppbyggnad från att döda leverceller. Genom att sätta mössen på läkemedlet och ta bort dem lite i taget, fann forskarna att de kunde kontrollera hastigheten med vilken leverceller från gnagare dog.

Teamet injicerade sedan möss med hepatocyter från olika mänskliga donatorer och fann att cellerna kunde ta över 97 procent av muslevern. De humaniserade mössen infekterades sedan med hepatit B och C, och forskare fann höga nivåer av viruset i blodomloppet - jämfört med vanliga möss, som är ogenomträngliga för sjukdomen och kan rensa ut viruset snabbt.

Bissig och hans kollegor gick ett steg längre och behandlade de infekterade mössen med ett läkemedel som vanligtvis används för att behandla människor med hepatit C. De fann att mössen efter behandling uppvisade en tusenfaldig minskning av viruskoncentrationen i blodet, liknande läkemedel reaktioner hos mänskliga patienter.

Charles Rice , som leder laboratoriet för virologi och infektionssjukdomar vid Rockefeller University, säger att den nya chimära modellen är en robust förbättring jämfört med befintliga studiemodeller för viral hepatit. Ytterligare förbättringar, förklarar Rice, kan inkludera konstruktion av mänskliga celltyper, andra än hepatocyter, som också förekommer i den mänskliga levern. Medan majoriteten av den mänskliga levern består av hepatocyter, finns det några andra celltyper som kan interagera med hepatocyter och påverka hur ett virus infekterar levern. Engineering andra leverceller kunde mer exakt avbilda en fungerande mänsklig lever och dess svar på sjukdom.



Raymond Chung , docent i medicin vid Harvard Medical School, föreslår en annan förbättring när det gäller att designa en exakt mus/mänsklig lever: att konstruera en mus med ett mänskligt immunsystem. Det här är fortfarande inte en idealisk modell, säger Chung från Bissigs forskning. Du kan inte nödvändigtvis noggrant utvärdera antivirala läkemedel med tanke på bristen på adaptivt immunsvar hos dessa djur.

Bissig säger att han och hans team i framtiden hoppas kunna lägga till ett mänskligt immunsystem till sin musmodell, så att de kan se hur hepatit verkar, inte bara i en mänsklig lever, utan i närvaro av ett normalt, friskt mänskligt immunsystem .

Dölj

Faktisk Teknik

Kategori

Okategoriserad

Teknologi

Bioteknik

Teknisk Policy

Klimatförändring

Människor Och Teknik

Silicon Valley

Datoranvändning

Mit News Tidningen

Artificiell Intelligens

Plats

Smarta Städer

Blockchain

Huvudartikel

Alumnprofil

Alumnikoppling

Mit News-Funktion

1865

Min Syn

77 Mass Ave

Möt Författaren

Profiler I Generositet

Ses På Campus

Alumnbrev

Nyheter

Tidningen Mit News

Val 2020

Med Index

Under Kupolen

Brandslang

Oändliga Berättelser

Pandemic Technology Project

Från Presidenten

Cover Story

Fotogalleri

Rekommenderas